Résumé

La découverte d’une hyperferritinémie est le plus souvent fortuite. La démarche diagnostique a pour but de rechercher l’étiologie responsable et de vérifier s’il existe ou non une surcharge hépatique en fer. Trois étapes sont proposées. Les éléments cliniques et quelques examens biologiques simples sont suffisants dans un premier temps pour déceler une des quatre causes les plus fréquentes : alcoolisme, syndrome inflammatoire, cytolyse, syndrome métabolique. Aucune de ces causes ne s’accompagne d’une surcharge hépatique en fer importante. S’il existe un coefficient de saturation élevé (> 50 %), une hémochromatose héréditaire sera évoquée en priorité. Dans un deuxième temps, des pathologies plus rares seront recherchées. Parmi celles-ci, seules les pathologies hématologiques chroniques, acquises ou congénitales, sont à risque de surcharge hépatique en fer. Dans un troisième temps, si un doute persiste dans la recherche étiologique, que la ferritinémie est très élevée ou continue à s’élever, il est indispensable de vérifier qu’il n’existe pas une surcharge hépatique en fer. Pour cela, l’IRM avec étude de la charge en fer est l’examen principal qui guidera l’attitude thérapeutique. La découverte d’une cause ne doit pas faire oublier que plusieurs causes sont associées dans plus de 40 % des cas.

Abstract

The discovery of a hyperferritinemia is most of the time fortuitous. The diagnostic approach aims at looking for the responsible etiology and at verifying if an iron hepatic overload is present or not. Three diagnostic steps are proposed. The clinical elements and a few straightforward biological tests are sufficient at first to identify one of the four main causes: alcoholism, inflammatory syndrome, cytolysis, and metabolic syndrome. None of these causes is associated with a significant iron hepatic overload. If the transferring saturation coefficient is raised (> 50%) a hereditary hemochromatosis should be discussed. Secondly, less common disorders will be discussed. Among these, only the chronic hematological disorders either acquired or congenital are at risk of iron hepatic overload. Thirdly, if a doubt persists in the etiologic research, and the serum ferritin level is very high or continues to rise, it is essential to verify that there is no iron hepatic overload. For that purpose, the MRI with study of the iron overload is the main test, which will guide the therapeutic attitude. Identification of more than a single etiology occurs in more than 40% of the cases.

Mots clés

HyperferritinémieAlcoolismeSyndrome inflammatoireSyndrome métaboliqueCytolyseHémochromatose héréditaireIRM hépatiqu

2.1. Les principales étiologies

Quatre étiologies représentent plus de 90 % des causes d’hyperferritinémie : l’alcoolisme, l’inflammation, la cytolyse, le syndrome métabolique. Une cinquième cause doit être mise à part. Le contexte clinique et quelques examens biologiques (voir Section 3) doivent permettre de détecter aisément ces cinq étiologies.

2.1.1. Alcool et ferritinémie

La ferritinémie s’élève chez 40 à 70 % des alcooliques chroniques et cette augmentation n’est pas proportionnelle à la quantité d’alcool consommée [13]. L’hyperferritinémie peut s’expliquer par une action directe de l’alcool qui augmente la synthèse de ferritine et diminue celle d’hepcidine et par les lésions hépatiques induites, plus ou moins importantes. Malgré la diminution de la synthèse d’hepcidine, la surcharge hépatique en fer est cependant modérée. Les taux de ferritine sont habituellement inférieurs à 1000 μg/L et la saturation de la transferrine normale. Cependant, chez 15 % environ des alcooliques chroniques, on observe des taux de ferritinémie supérieurs à 1000 μg/L et un coefficient de saturation de la transferrine supérieur à 60 % [14].

L’arrêt de toute boisson alcoolisée entraîne une baisse significative de la ferritinémie d’environ 50 % en 15 jours [15]. Le retour à la norme des taux de ferritine peut demander plus de 6 semaines [14][16].

2.1.2. Syndrome inflammatoire et ferritinémie

Toute inflammation aiguë ou chronique, quelle que soit sa cause, peut élever la ferritinémie. La saturation de la transferrine est le plus souvent abaissée [16]. Au cours du syndrome inflammatoire, les cytokines, en particulier l’IL-6, stimulent la synthèse de ferritine et la synthèse d’hepcidine [17]. L’élévation de la concentration sanguine d’hepcidine va entraîner une séquestration du fer dans les entérocytes et les macrophages et de ce fait une augmentation de la synthèse de ferritine (Fig. 1). La ferritinémie s’élève 1 à 2 jours après le début de la réaction inflammatoire et atteint son maximum en 8 jours [4]. L’élévation de la ferritinémie est souvent modérée, de 500 à 700 μg/L [16], plus élevée au cours des infections que des pathologies auto-immunes [18]. Au cours du lupus, l’élévation de la ferritinémie est corrélée au score SLEDAI et inversement corrélée aux fractions C3 et C4 du complément [19]. Cependant, des ferritinémies supérieurs à 2000, voire supérieures à 10 000 μg/L peuvent se rencontrer dans les chocs septiques (cytolyse associée) et les pathologies infectieuses s’accompagnant d’une activation macrophagique, mais aussi dans certaines pathologies inflammatoires comme la maladie de Still (voir Section 2.3.2[12].

2.1.3. Cytolyse et ferritinémie

Toute cytolyse, qu’elle soit hépatique ou musculaire, peut élever la ferritinémie. L’élévation des transaminases est fréquemment associée.

2.1.3.1. Cytolyse hépatique et ferritinémie

Les hépatites aiguës ou chroniques peuvent élever la ferritinémie parfois à des taux supérieurs à 10 000 μg/L [4]. L’élévation de la saturation de la transferrine (surtout s’il existe une insuffisance hépatocellulaire associée) est souvent retrouvée [16]. Au cours des hépatites chroniques dues au virus C (HCC), la ferritinémie est élevée chez 30 à 40 % des patients, mais la surcharge hépatique en fer est rare [20][21]. Des facteurs associés (mutation hétérozygote C282Y, H63D, prise d’alcool) augmentent le risque de surcharge hépatique en fer. Au cours des traitements antiviraux des HCC, la ferritinémie s’élève dans un premier temps avant de se normaliser quelques mois après la fin du traitement. Une élévation importante (plus de 2,5 fois le taux de base après 12 semaines de traitement) serait corrélée à une meilleure réponse thérapeutique [22].

2.1.3.2. Cytolyse musculaire et ferritinémie

Les CK, les transaminases (surtout ASAT) sont volontiers augmentées. Toute lyse musculaire peut élever la ferritinémie. Cependant, il existe peu de données dans la littérature. Récemment, l’intérêt du dosage de la ferritinémie dans des myosites associées à une atteinte pulmonaire interstitielle a été évoqué. Ces myosites sont de mauvais pronostic. La découverte d’anticorps anti-MDA-5 ou d’une hyperferritinémie aggraverait encore le pronostic (50 % de survie à 1 an) et doivent inciter à proposer une thérapeutique agressive (corticoïdes plus immunosuppresseurs) [23]. L’intensité de l’hypoxie secondaire à l’atteinte pulmonaire et l’activation macrophagique fréquemment retrouvée expliqueraient l’hyperferritinémie s’élevant rapidement [24].

2.1.4. Syndrome métabolique et hyperferritinémie

L’importance actuelle de ce syndrome mérite quelques précisions. Ce syndrome associe 4 éléments : hypertension artérielle, dyslipidémie, intolérance au glucose, obésité androïde. Cependant, la première difficulté est de le définir. Durant les 15 dernières années, de nombreux experts ont proposé des définitions différentes du syndrome métabolique (SM). En fonction de la définition choisie, la prévalence du SM varie de 10 à 23 % en France [25].

1. Rappel physiopathologique : le fer, la ferritine et l’hepcidine

1.1. Le fer

Le stock de fer de l’organisme est d’environ 4 g chez l’adulte. Soixante à 70 % de ce fer est localisé dans les hématies, 10 à 20 % dans différentes cellules et organes (cytochrome et enzymes). Le reste est stocké sous forme de ferritine dans les hépatocytes et les macrophages [1]. Les pertes quotidiennes de fer, estimées à 1 mg, proviennent de la desquamation cellulaire, des saignements occultes, et de la perte urinaire. L’apport alimentaire est d’environ 10 à 20 mg/jour, mais 1 mg seulement est absorbé [2]. En situation normale, l’apport alimentaire compense donc les pertes quotidiennes. Cependant, les besoins en fer des différentes cellules, et en particulier des globules rouges, sont de 15 à 25 mg/jour. Ces besoins sont couverts par les macrophages qui, chaque jour détruisent les globules rouges vieillissant. Le fer macrophagique provenant de cette hémophagocytose peut soit passer dans le sang (par l’intermédiaire de la ferroportine) soit être stocké sous forme de ferritine [3](Fig. 1). L’apport en fer plasmatique en provenance des macrophages est relativement stable. La seule adaptation possible si les besoins en fer augmentent se situe au niveau entérocytaire. Le fer absorbé au niveau de l’entérocyte peut soit être stocké sous forme de ferritine, soit passer dans le sang grâce à la ferroportine. Le fer plasmatique est pris en charge par la transferrine. Une molécule de transferrine peut transporter deux atomes de fer. La saturation normale de la transferrine est de 30 à 40 %.

1.2. La ferritine

Le ferritine est la forme de réserve du fer. Elle se présente sous la forme d’une sphère creuse constituée de 24 sous-unités protéiques capables de stocker jusqu’à 4500 atomes de fer [4][5]. Une grande partie de la ferritine sérique est glycosylée (60 à 80 %) et provient des macrophages. La fraction non glycosylée (20 à 40 %) provient de la lyse cellulaire [5].

La ferritinémie augmente de l’enfance à l’âge adulte, atteint un plateau d’environ 120 μg/L après l’âge de 32 ans chez l’homme. Chez la femme, les valeurs restent basses aux environs de 30 μg/L jusqu’à la ménopause et augmentent ensuite aux environs de 80 μg/L [6]. On considère que la ferritinémie est normale de 30 à 300 μg/L chez l’homme et de 15 à 200 μg/L chez la femme [5].

1.3. L’hepcidine

L’hepcidine est un peptide d’origine hépatique possédant une activité bactéricide sur différentes bactéries d’où son nom [7]. L’hepcidine est l’hormone de la régulation du fer. Son absence induit une surcharge en fer [8], sa synthèse en excès, une séquestration du fer dans les entérocytes et dans les macrophages, entraînant de ce fait une diminution du fer plasmatique [2] (Fig. 1). Cette action sur l’entérocyte et le macrophage se fait par l’intermédiaire de la ferroportine considérée comme un récepteur de l’hepcidine. Lorsque l’hepcidine est en faible quantité, la ferroportine permet au fer provenant de l’entérocyte ou du macrophage de passer dans le sang, puis d’être transporté jusqu’aux différents tissus par la transferrine. Lorsque l’hepcidine est en excès, elle se fixe sur la ferroportine, induit une internalisation de celle-ci dans la cellule puis sa dégradation dans le lysosome. Le fer reste alors séquestré dans l’entérocyte comme dans le macrophage [9] (Fig. 1). La synthèse de l’hepcidine est diminuée dans certaines conditions (anémie, hypoxie, déficit en fer, anomalie génétique). Sa synthèse est augmentée par l’inflammation (par le biais de l’IL-6) et l’augmentation du fer plasmatique [10].

2. La démarche diagnostique devant une hyperferritinémie

L’hyperferritinémie est fréquente, retrouvée chez 13 % des personnes dans une population donnée [11]. Toute hyperferritinémie impose d’en découvrir l’étiologie et de préciser s’il existe un risque de surcharge en fer au niveau de l’organisme. De très nombreuses pathologies peuvent s’accompagner d’une hyperferritinémie (Tableau 1). De plus, il faut souligner que dans 40 à 50 % des cas, plusieurs pathologies peuvent s’associer pour expliquer l’élévation de la ferritinémie [12]. Toutes ces constatations, qui dans un premier temps peuvent dérouter, imposent d’adopter une démarche diagnostique en trois étapes.

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